肝癌药物治疗的新靶点：MOAP-1-肿瘤瞭望

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肝癌药物治疗的新靶点：MOAP-1

作者:肿瘤瞭望日期:2021/3/1 11:16:28 浏览量:7192

非溶性p62蛋白在肝癌细胞中大量存在，其可导致促癌Nrf2信号通路过度激活。

非溶性p62蛋白在肝癌细胞中大量存在，其可导致促癌Nrf2信号通路过度激活。近期，新加坡国立大学的研究人员发现，MOAP-1蛋白通过抑制异常活跃的促癌Nrf2细胞信号通路，从而在降低肝癌发生风险中发挥作用。

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要形式，是全球第四大癌症死亡原因。虽然研究人员已经确认了许多肝癌危险因素和遗传变异，但由于治疗选择有限，其预后仍然非常不佳。与肝癌相关的症状通常要到晚期才会出现，这进一步导致了患者的生存率较低。因此，在分子水平上了解HCC的发展是获得新见解的重要一步，有助于识别治疗该疾病的潜在药物靶点。

由新加坡国立大学药学系Victor YU教授领导的团队发现，MOAP-1蛋白可减少肝脏中不溶性p62蛋白聚集物的数量。这有效地抑制了一种被称为核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的细胞信号通路的过度激活。高水平的p62蛋白质可以蓄积，并在肝脏中形成不溶性聚合物，从而导致Nrf2信号通路极度活跃，反过来这又增强了肿瘤起始细胞的适应性，导致其播散甚至逃避人体免疫系统。因此，高水平p62蛋白与肝癌的发生和不良预后密切相关。

研究小组发现：

MOAP-1蛋白与p62蛋白发生物理相互作用，干扰其自齐聚过程，这一过程在导致p62聚集成一种不可溶解的形式中起着关键作用。这导致p62蛋白聚集物分解，进而导致抑制其能够刺激Nrf2信号。

本研究揭示了一个重要的调控步骤，可以进一步探索抑制与HCC发展相关的致瘤信号机制。MOAP-1蛋白受到控制其蛋白质稳定性的酶联机制的调控。

通过开发可操纵这一机制的小分子化合物，可以提高肝脏中MOAP-1蛋白的含量，发挥类肿瘤抑制作用，使其成为治疗HCC的潜在靶点候选药物。

下一步，研究人员将着手研究MOAP-1在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发展中的作用。研究人员指出，NAFLD包括从脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎的一系列肝脏疾病，这些疾病可发展为危及生命的疾病，例如肝硬化和HCC。目前对于NAFLD尚缺乏有效的治疗方法。已知p62蛋白在NAFLD中发挥着作用。然而，人们对于如何控制NAFLD的细节仍然知之甚少。目前发现的MOAP-1作为p62蛋白的调节因子，有望为探索其在NAFLD和HCC治疗中的潜在作用开辟新的研究途径。

来源

Chong Teik Tan et al. MOAP‐1‐mediateddissociation of p62/SQSTM1 bodies releases Keap1 and suppresses Nrf2 signaling，EMBO reports (2021). DOI: 10.15252/embr.202050854

版面编辑：洪江林责任编辑:聂会珍

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