编者按：近日，第4届福建省立乳腺论坛暨长江学术带乳腺联盟学术会议在福州线上成功举办。本届论坛汇聚了国内170多位乳腺癌诊疗领域知名专家学者，上线听众超过3万人次。本届论坛邵志敏教授、江泽飞教授、吴炅教授、王翔教授做为大会主席分别发表致辞，对本次大会给予充分肯定，并指出乳腺癌诊疗任重而道远，乳腺领域专家学者们应积极进取，不断探索。福建省立乳腺论坛已成为国内乳腺肿瘤领域具有较高影响力的学术平台之一。《肿瘤瞭望》特邀大会执行主席叶松青教授与李曼教授、陈前军教授、袁芃教授、王坤教授、王碧芸教授、罗婷教授等就当前乳腺癌临床诊疗热点及国际最新研究进展进行深入的探讨！

 

 

李曼教授：当今CDK4/6抑制剂已经成为HR+晚期乳腺癌一线标准治疗，对于内分泌敏感人群出现疾病进展二线治疗依然考虑内分泌治疗，那么化疗是不是已经退出HR+晚期乳腺癌历史舞台？不，并不是这样，对于无病间歇期短、肿瘤负荷大、伴有内脏危象及严重不良症状的HR+晚期乳腺癌，化疗依然是首选。而对于内分泌耐药的人群到底优选化疗还是优选内分泌治疗？今年ESMO大会公布PEARL研究最终结果似乎给我们一些启示，70%患者内分泌耐药且41%入组患者接受过三线及三线以上治疗的HR+晚期乳腺癌，比较CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦与卡培他滨的疗效，单药化疗卡培他滨不劣效哌柏西利联合内分泌治疗，让人们看到化疗依然是二线以上内分泌治疗耐药的HR+晚期乳腺癌“短中取长”的选择。

 

李曼教授：白蛋白结合紫杉醇已经成为三阴性和HER2+晚期乳腺癌化疗首选，取得较好的临床获益。对于疾病再次进展的晚期乳腺癌如何优选下一步治疗方案成为临床重点和难点。在22项回顾性研究中，比较四种不同单药化疗在晚期转移性乳腺癌中疗效，不难发现，卡培他滨疾病控制率最高，其次长春瑞滨、脂质体多柔比星、吉西他滨，因此卡培他滨成为蒽环和紫杉治疗失败的晚期乳腺癌优选方案，之后学术界就不断的挑战卡培他滨的疗效。

 

艾立布林虽然在国内上市时间比较短，但是在欧美市场有非常成熟的经验，对于蒽环和紫杉治疗失败的晚期转移性乳腺癌中，艾立布林与卡培他滨头对头的比较，在ORR、PFS、OS均没有显著性差异，然而在三阴性晚期乳腺癌中，艾立布林的疗效更好，对内脏转移患者艾立布林PFS获益更长。临床中，随着国产自主研发的新型微管类抑制剂优替德隆上市，与卡培他滨联合获得PFS 8.57个月，降低疾病进展风险54%，OS达到20.9个月，进一步降低死亡风险达到31%，也成为晚期乳腺癌化疗方案的重要选择。目前缺乏两种化疗药物头对头比较的结果，我们期待更多的随机对照研究指导晚期乳腺癌最优排兵布阵。

 

 

 

近年来，由于CREAT-X与KATHERINE研究结果的发表，对于三阴性以及HER2阳性乳腺癌新辅助患者的non-pCR强化方案，在临床上已经得到广泛的运用与实践，改善了这两种分型的新辅助non-pCR患者的生存。但对于HR+/HER2-乳腺癌，新辅助化疗后non-pCR患者，辅助治疗在强化方面目前仍缺乏强而有力的循证医学证据，随着今年ASCO的OlympiA研究的发表，以及2021年NCCN指南V5的更新，对于部分HR+/HER2-新辅后non-pCR的病人，我们似乎逐渐有了强化方案的方向。

 

（1）奥拉帕利走入视野---gBRCAm的HR+/HER2-新辅后non-pCR

 

OlympiA研究纳入胚系BRCA突变的HER2阴性患者，其中HR阳性亚组经过新辅助治疗后的纳入条件是non-pCR以及CPS+EG评分≥3分的患者（n=196），后续辅助阶段在原本的内分泌治疗基础上加用奥拉帕利（300mg bid）一年，HR阳性新辅non-pCR亚组的iDFS风险降低48%（95%CI：0.25～1.04），iDFS获益绝对值提高19%，所以，对于携带gBRCAm的HR阳性，新辅后non-pCR以及CPS+EG评分≥3分的患者，后续辅助治疗可以考虑使用奥拉帕利一年的强化，而这一策略亦写入了今年NCCN指南的V5版。

 

（2）卡陪他滨需要重新审视----ER低表达（1%-9%）新辅后non-pCR

 

众所周知，CREAT-X研究的发表，改变了以往对于三阴性乳腺癌non-pCR病人的治疗策略，亦因此使目前TNBC新辅助化疗的指征逐渐放宽（T2以上或LN+）。但CREAT-X研究中，HR+/HER2-的亚组结果却差强人意，HR 0.84（95%CI：0.57～1.23），所以自2017年至今，NCCN指南一直仅仅推荐对三阴性乳腺癌non-pCR进行卡培他滨强化，而对HR+/HER2-乳腺癌non-pCR并未作相关推荐。但值得让我们思考的是，是否所有HR+/HER2-的non-pCR患者，都不能从卡培他滨辅助强化治疗中获益呢？

 

根据2020年ASCO/CAP指南对HR阳性定义，HR+细胞比例1-10%依然是定义为HR阳性，这部分病人的肿瘤生物学特性是否跟HR+＞10%的病人一致呢？2014年MD Anderson回顾性研究指出，ER-与低表达型（1-9%）的DRFS/RFS/OS均显著劣于ER高表达型（≥10%），这提示我们可能对于1-10%ER+的预后与ER-更相似。亦有meta分析提示我们ER1%-9%这组病人，用或不用内分泌治疗。其5年的OS无明显差异，再一次证明1-9%ER+人群，内分泌治疗获益有限，接近ER-人群。2012年MD Anderson有文章提出使用PAM50技术验证1-9%ER+的标本，发现当中属于luminal型的仅有8%，反而48%的病人属于三阴型。因此，对于HR+/HER2-患者新辅后non-pCR是否可以完全否定卡培他滨强化？答案显然是否定的，需个体化考虑，特别是ER低表达（1%-9%）的部分病人，non-pCR后使用卡培他滨强化或许是一个合理的选择。

 

 

由于CDK4/6i在晚期领域有优异的表现，让人不禁进一步思考，是否在早期辅助治疗阶段使用CDK4/6i，能进一步改善患者生存？这也是近年HR+早期乳腺癌内分泌治疗的讨论热点，特别是对于高危患者。MonarchE研究就是针对这部分高危复发风险患者辅助使用CDK4/6i（阿贝西利）强化，研究中对高风险患者的定义包括≥4个腋窝淋巴结（ALN）阳性，或1-3个ALN及至少以下一种风险因素：肿瘤≥5cm、组织学分级3级、集中检测Ki67≥20%。在标准内分泌治疗治疗上加用阿贝西利（不超过2年），随访2年iDFS是abemaciclib+内分泌治疗组:92.3% vs内分泌治疗组: 89.3%（P=0.0009），侵袭性疾病复发风险降低达到预设27%，达28.7%。而且，在所有预设的亚组中，患者均一致显示的获益，似乎提示了我们对于高危HR+患者辅助治疗中加用CDK4/6i能改善患者的生存，但St.gallen会议上，此观点依然未能获得专家们的一致认可，可能还是由于同样是以CDK4/6i作为辅助强化的PALLAS研究（哌柏西利）以及PENELOPE-B研究（哌柏西利）未能得出阳性结论相关。至于为什么晚期一线、二线两者都是优等生，到了辅助领域就出现天壤之别，个中原因也是众说纷纭。

 

但不管白猫黑猫，抓住老鼠就是好猫。目前看到的就是阿贝西利抓到了“老鼠”，目前MonarchE研究并未改变NCCN指南的推荐，所以中国临床实践对于高危人群使用CDK4/6i进行阿贝西利强化也是仁者见仁智者见智。

 

 

根据2016年ASCO指南，绝经前+OFS的基本思维是针对“较高风险”患者，其中包括中风险及高风险，而国内的《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范2021版》建议参考《中国早期卵巢功能抑制临床应用专家共识2018版》，而后者认为，对于中高危患者采取+OFS的内分泌治疗策略。而“中高危的判断标准”参照的是2007年St.Gallen专家共识，而2007年St.Gallen专家共识中中高危定义为：只要是HER2阳性，无论淋巴结阳性还是阴性，起码属于中危以上。那么，显然，HER2+是绝经前HR+患者+OFS的影响因素。

 

 

我们需要明确一个问题，在抗HER2治疗（曲妥珠单抗单靶）时代，HER2+还是不是不良预后指标？加拿大不列颠哥伦比亚癌症中心在2015年发表了回顾性研究，纳入7178例患者，发现在接受曲妥珠单抗治疗的基础上，HR+/HER2+与HR+/HER2-预后一样，甚至更好。同样地，MD Aderson回顾性分析亦发现，在靶向时代HER2对预后价值不大。在AJCC第8版中对于肿瘤的预后分期我们发现，T1NO与T1N1的病人，无论HER2状态如何，都属于ⅠB期。因此在CSCO BC指南里面，也没有把HER2+当做绝经前乳腺癌患者辅助内分泌治疗+OFS的风险因素。所以，时过境迁，在靶向治疗普及的时代，现在HER2不再是不良预后指标，CSCO BC指南未讲HER2+作为绝经前+OFS考量因素是合理的。

 

对于绝经前HR+患者SOFT&TEXT带给我们提示OFS+AI疗效优于OFS+TAM，这个策略的思维背景主要是参考ATAC/BIG198等研究中对于绝经后患者，AI疗效优于TAM。因此，绝经前患者OFS+AI优效的立论假设是：OFS可以模拟出AI的优效环境（即自然绝经状态）。那么问题来了，人工绝经（药物性OFS）是否真的可以完全模拟自然绝经状态？

 

从既往研究看似乎是可以的，使用OFS 6周雌激素水平即可达到绝经状态。但我们知道，真正的自然绝经状态可不仅限于雌激素水平的下降，还包括一些身体内在的宿主环境因素，这是OFS不能完全模仿的，这可能会影响AI对雌激素水平在绝经水平下进一步降低。研究表明，AI对人工绝经（药物性OFS）患者雌激素水平的控制，与自然绝经相差近达10倍！那为什么AI对雌激素水平控制绝经前后不一样？主要是部分患者OFS治疗后依然存在卵巢功能抑制欠佳的情况（尽管雌激素水平达到绝经水平），而导致AI对卵巢功能的影响。众所周知，OFS+AI控制肿瘤的作用机制主要是依赖控制雌激素水平减少ER-E通路的激活，所以，雌激素水平抑制不佳对于AI治疗的影响是致命的。

 

那么运用AI治疗的患者，最佳的E2水平应该控制是多少？根据2006Royal Marsden Hospital牵头欧洲专家共识指南，E2＜10pmol/L=2.72 pg/mL（注：1pg／ml =3.66 pmol /L）。所以对于绝经前患者来说，E2水平能判断是否存在雌激素抑制不佳（SES），而进一步预测AI的治疗效果。当≥2次检测E2＞2.72 pg/mL（与接受AIs治疗的绝经后E2水平阈值不一致）， AI效果可能不佳；当E2＞10 pg/mL（未达绝经后使用AIs阈值），AI可能无效；当E2＞20 pg/mL（与GnRH类似物相关的未达绝经状态），AI可能反作用。

 

所以，在使用OFS的过程中，E2需要监测吗？指南之间的推荐有一定的差异，2020BCY4指南告诉我们，AI+OFS的患者要监测雌激素水平，但2018中国专家共识则不推荐监测性激素水平。根据上述分析，我想如果是OFS+TAM如果没有阴道出血（怀疑月经来潮），需要监测性激素之外，一般而言无需监测性激素水平；反之，如果是使用OFS+AI，那么监测性激素水平是合理的，起码在给予患者AI之前监测一下性激素水平是否已经处于绝经水平之下是合理的。

 

专家简介

 

 

叶松青教授

 

福建省立医院肿瘤外科主任医师

 

福建省立医院肿瘤外科行政副主任

 

福建省医学会乳腺病学分会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

 

长江学术带乳腺联盟副主任委员

 

海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会常务委员

 

《Gland Surgery》期刊编委

 

专家简历

 

 

李曼

 

医学博士，教授，博士研究生导师

 

大连医科大学附属二院肿瘤学科主任

 

辽宁省特聘教授

 

辽宁省百千万人才百人层次

 

中国肿瘤临床学会（CSCO )理事

 

中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会常委

 

中国抗癌协会化疗专业委员会常委

 

辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员

 

辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

 

大连市医学会肿瘤分会候任主任委员

 

国家自然科学基金评审专家

 

专家简介

 

 

陈前军

 

医学博士，主任医师，博士研究生导师

 

广东省中医院乳腺科大科主任

 

中华中医药学会乳腺病分会    主任委员

 

广东省中医药学会乳腺病专业委员会  主任委员

 

广东省医学会乳腺病分会常委

 

广东省医学会外科分会乳腺学组副组长

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

 

中国抗癌协会（CBCS）乳腺癌专委会青委委员

 

广东省“杰出青年医学人才”

 

广东医院最强科室实力中青年医生

 

《广州中医药大学学报》编委

 

《Gland Surgery》杂志审稿专家

 

美国UCLA乳腺中心访问学者

 

专家简介

 

 

袁芃

 

主任医师，教授，博士生导师

 

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 特需医疗部副主任

 

中国抗癌协会国际医疗与合作分会主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

北京癌症防治学会理事长

 

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员

 

中国老年学会肿瘤专业委员会常委

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

 

专家简介

 

 

王坤

 

主任医师，肿瘤学博士，博士研究生导师

 

广东省人民医院肿瘤中心副主任、乳腺肿瘤科主任 CSCO理事、CSCO乳腺癌专委会常委

 

广东省医学会乳腺病学分会副主任委员

 

广东省医学会乳腺病学分会青年委员会主任委员

 

2015年世界乳腺癌大会获得KBCF Scholarship

 

2017年第一届中国好医生获得者

 

2019年国之名医获得者

 

专家简介

 

 

王碧芸教授

 

复旦大学附属肿瘤医院，主任医师，硕士生导师

 

中国临床肿瘤学会CSCO青委会候任主任委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员

 

中国女医师协会临床肿瘤专业委员会常务委员

 

上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC副主任委员兼秘书长，候任主委，青委主任委员

 

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

 

上海市抗癌协会青年理事会常务理事

 

专家简介

 

 

罗婷教授

 

四川大学华西医院头颈肿瘤科行政副主任，副教授 ，医学博士/博士后，硕士生导师。中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员；中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组青年委员；中国抗癌协会乳腺癌专委会青年专家（CBCS-Young）；长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员；四川省国际医学交流促进会理事；四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会副主委；四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委；四川省医师协会乳腺专业分会常委、青委副主委；四川省抗癌协会乳腺癌专委会青委副主委。