编者按：在乳腺癌领域，抗HER2抗体偶联药物（ADC）的发展如火如荼。近期，ARX788在我国晚期HER2阳性乳腺癌患者的Ⅰ期临床研究取得突破，在中位4线治疗中获得当下ADC后线治疗的最长mPFS，荣登《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）。“肿瘤瞭望”特别采访研究者复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，为您全面剖析该研究进展。

 

张剑教授：这是一项单中心的剂量爬坡Ⅰ期临床研究，旨在探索HER2阳性乳腺癌使用ARX788治疗的安全性、有效性、耐受性等。本研究共入组69例多线治疗进展患者，100%经历过曲妥珠单抗治疗，7.2%接受过帕妥珠单抗治疗，8.7%接受过ADC治疗。在接受ARX788中位4线治疗后，建议选用0.33~1.5mg/kg的9个剂量组中的1.5mg/kg Q3W为Ⅱ期推荐剂量，该剂量的客观缓解率（ORR）为65.5%，中位无进展生存期（mPFS）达到17.02个月之久。亚组分析显示帕妥珠单抗、吡咯替尼经治患者使用ARX788均有效，ADC经治患者使用ARX788有效率约为80%，给人留下了深刻的印象。在安全性方面，67/69例至少经历了一次不良事件，常见（≥30%）不良事件包括天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、角膜上皮病变，也有临床比较关注的间质性肺病（ILD）/肺炎。通过我们建立的管控模型，未出现药物相关性死亡，整体安全可控。因此极大推动了ARX788Ⅱ期及后续相关研究的开展。

 

张剑教授：有些患者通过本研究获得了新生，尤其是多线治疗的患者，令人印象深刻。其中有帕妥珠单抗和另一新型ADC药物治疗失败后的一位患者，经济条件不太好，无法选择DS8201a等解救治疗。恰逢ARX788的Ⅰ期研究正在开展，为她创造了新的治疗机会，最终她使用后疗效达到部分缓解（PR），事实上延长了生存。其实，本研究中有较多患者PFS已经达到2-3年。这些患者的经历给我们带来非常多的惊喜，切身感受到ARX788是一款非常值得继续推进开发的药物。

 

张剑教授：本研究展现了ARX788的特质。从临床数据角度而言，在HER2阳性乳腺癌后线中，ARX788的疗效较RC48更为突出，与DS-8201a相比则各有千秋，PFS数值与之大体相当。本研究ARX788中位4线治疗的患者ORR可达65.5%，mPFS达到了17个月之久，给患者带来了更多选择和机会。从药物技术角度而言，由于ARX788的有效载荷和链接子与其他ADC技术有所不同，预计与DS-8201a之间不存在完全的交叉耐药，进而与之形成有效互补。虽然我国抗HER2 ADC的整体研发管线风起云涌，但ARX788显而易见是先走一步，也预计可能捷足先登的，非常期待它在中国临床研究的数据取得更多突破，为中国晚期HER2阳性乳腺癌带来新的福音。

 

张剑教授：ARX788采用了一种新的平台技术，在抗HER2单克隆抗体的基础上，通过非天然氨基酸定点偶联技术精准连接载荷，药物抗体比（DAR值）稳定在2左右。ARX788稳定性较强，在外周血中不易水解，系统性毒性更低，患者耐受性良好。由于其他ADC药物并无此项非天然氨基酸定点偶联技术，稳定性相对较弱，与之相关的毒性也自然不可避免。无论如何，每个药物都有各自的优势，是骡子是马得拿出来遛遛，只有在临床试验和临床实践中见真章，才能最终获得我们医生的认可。我们非常期待ARX788进一步的关键研究数据公布，让大家能够了解到它的独特之处。

 

张剑教授：ARX788的应用场景事实上可以参考DS8201a的研究思路慢慢扩展，比如在HER2低表达乳腺癌领域、HER2超低表达乳腺癌领域、HER2表达泛瘤种领域等，ARX788同样正在进行尝试，并开展了一系列相关的临床研究。由我中心胡夕春教授牵头的Ⅱ/III期关键研究目前也已入组完毕，400余例患者参与其中，非常期待进一步的随访能够得到很好的结果。另外，ACE-Breast-03研究（NCT04829604）的中国部分也在同步设计与开展。未来，ARX788的应用场景很多，潜力很大，需要我们所有研究者共同设计、共同参与，发挥出其应有的作用。

 

▌参考文献：

Zhang J，Ji D，Shen W，et al.Phase I Trial of a Novel Anti-HER2 Antibody-drug Conjugate，ARX788，for the Treatment of HER2-positive Metastatic Breast Cancer[published online ahead of print，2022 May 26].Clin Cancer Res.2022;clincanres.0456.2022-2-11 09:49:17.170.doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0456