三阴性乳腺癌（TNBC）长期是治疗难度最大、患者整体生存率最低的乳腺癌亚型，尽管近年来免疫治疗已可惠及部分患者，但仍不适用于大多数晚期转移性TNBC（mTNBC）患者，探索抗体偶联药物（ADC）为代表的精准治疗势在必行。在刚刚落幕的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，两项评估TROP2 ADC用于mTNBC一线治疗的临床III期研究结果相继公布，其中德达博妥单抗（Dato-DXd）在TROPION-Breast02研究中，同时改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）且安全性可控，为既往不适用免疫治疗患者带来了全新治疗选择。《肿瘤瞭望》在ESMO年会现场特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，与TROPION-Breast02研究主要研究者之一，英国伦敦圣巴多罗买医院（St.Bartholomew’s Hospital）Peter Schmid教授展开对话，共同详细解读TROP2 ADC最新重磅临床研究成果，探讨Dato-DXd等TROP2 ADC在mTNBC一线治疗中的价值和应用前景。
编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）长期是治疗难度最大、患者整体生存率最低的乳腺癌亚型，尽管近年来免疫治疗已可惠及部分患者，但仍不适用于大多数晚期转移性TNBC（mTNBC）患者，探索抗体偶联药物（ADC）为代表的精准治疗势在必行。在刚刚落幕的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，两项评估TROP2 ADC用于mTNBC一线治疗的临床III期研究结果相继公布，其中德达博妥单抗（Dato-DXd）在TROPION-Breast02研究中，同时改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）且安全性可控，为既往不适用免疫治疗患者带来了全新治疗选择。《肿瘤瞭望》在ESMO年会现场特邀中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授，与TROPION-Breast02研究主要研究者之一，英国伦敦圣巴多罗买医院（St.Bartholomew’s Hospital）Peter Schmid教授展开对话，共同详细解读TROP2 ADC最新重磅临床研究成果，探讨Dato-DXd等TROP2 ADC在mTNBC一线治疗中的价值和应用前景。
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《肿瘤瞭望》：尽管mTNBC一线免疫治疗取得了一定的进展，但近70%的PD-L1阴性患者不符合免疫治疗条件，化疗仍是主要治疗选择。您能否分享您对mTNBC一线治疗现状和挑战的看法？
Peter Schmid教授：mTNBC的治疗选择虽有改善、但改善幅度有限，此前对PD-L1表达阳性患者，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为标准治疗，今年早些时候又有ADC+ICIs的临床研究阳性结果公布（编者注：即ASCENT-04研究），该方案显著改善了PFS及缓解持续时间（DoR），并可能很快成为标准治疗，但我们仍然有许多工作要做。对占全部患者70%的PD-L1阴性mTNBC患者，标准治疗此前一直仍是化疗，疗效相当有限，且考虑到患者正越来越多地在新辅助治疗和完成新辅助治疗后接受治疗，（晚期阶段）化疗效果将更加受限。目前PD-L1阴性患者的中位PFS仅为5-6个月，因此存在提高疗效的迫切临床需求。
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《肿瘤瞭望》：近年来，新型ADC为mTNBC患者提供了新的治疗选择，本次ESMO年会上报告的TROPION-Breast02研究，使用Dato-DXd这款TROP2 ADC用于不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗，取得了PFS和OS双阳性结果。您如何评价该研究中Dato-DXd的显著疗效优势和安全性表现？
Peter Schmid教授：本届ESMO年会上相继报告了两项评估TROP2 ADC用于PD-L1阴性或因故不适合接受免疫治疗mTNBC患者的临床研究结果，即TROPION-Breast02和ASCENT-03研究，两项研究均将患者随机分配至TROP2 ADC组和标准化疗组。我认为两项研究的疗效数据惊人地一致，但在研究设计上显然存在一些微小的差异。
首先，ASCENT-03研究鼓励入组患者在二线或三线治疗中交叉使用戈沙妥珠单抗（SG），因此在脱离研究预设治疗后，使用SG治疗的患者比例高于TROPION-Breast02研究，这对研究OS数据有重要影响，因为SG在二线/三线治疗中有OS明确获益。其次，TROPION-Breast02研究纳入了疾病复发更早的患者（编者注：即不限制无病间隔/DFI），包括在疾病早期阶段治疗结束后立即复发的患者，这是非常重要的患者亚组，临床需求最为迫切，实际入组患者有15%符合该情况；而且我相信，随着以KEYNOTE-522研究为代表的免疫新辅助治疗方案在早期TNBC中得到更多应用，虽然会使更多患者实现治愈，但免疫治疗后的疾病复发通常出现更早，且肿瘤已有耐药性，因此疾病复发更早的患者群体，也会随着时间推移不断扩大，TROPION-Breast02研究纳入此类患者值得赞赏，而ASCENT-03研究则要求患者DFI≥6个月。
表1.TROPION-Breast02研究入组患者基线特征，纳入约15%无病间期<6个月患者
考虑到两项研究的以上两点显著差异，我们再看研究主要终点即PFS数据，TROP2 ADC均取得了有统计学显著性的改善，且风险比值（HR）分别为0.62和0.57，虽然看似相差无几，TROP2 ADC治疗组中位PFS值也差异不大，但PFS曲线形态明显不同；且治疗组相较对照组的PFS延长，在TROPION-Breast02研究中约为5个月（10.8个月vs.5.6个月，由BICR评估），改善显著，而ASCENT-03研究中延长仅为2.8个月（9.7个月vs.6.9个月）。
图1.TROPION-Breast02研究由BICR评估的PFS数据
研究客观缓解率（ORR）数据同样需要结合患者队列和对照组数据解读，TROPION-Breast02研究纳入更多的早期复发患者，因此对照组ORR较低，而TROP2 ADC仍有良好的抗肿瘤活性，因此两组ORR有显著差异（62.5%vs.29.3%），而ASCENT-03研究中两组差异较小；但两项研究的DoR数据相似，对照组中位DoR均在7个月左右，而两种TROP2 ADC组分别为12.3和12.2个月。
图2.TROPION-Breast02研究由BICR评估的ORR数据
我们唯一看到的数据巨大差异在于OS，目前ASCENT-03研究中位随访时间刚刚超过1年，OS数据尚不成熟，但也可能与研究允许进展后交叉使用SG有关；而TROPION-Breast02研究中位随访时间已超过2年，OS数据成熟度更高，展现了Dato-DXd对OS显著且有临床意义的改善（中位OS，23.7个月对18.7个月）。作为OS的替代终点，ASCENT-03研究也公布了PFS2数据，即从随机分组开始、一线治疗到二线治疗后疾病进展时间，SG组和对照组差异约为4个月，同样是具有临床意义的延长，但仍需继续关注并等待更多数据。
图3.TROPION-Breast02研究OS数据
最后来看安全性特征，这两种TROP2 ADC间有明显且独特的差异，不能等同视之。数据显示，SG治疗如预期一样导致更多中性粒细胞减少和腹泻，但同样应质疑ASCENT-03研究中，患者是否得到了最佳预防治疗：目前在许多西方国家会进行粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一级预防治疗，使中性粒细胞减少及相关并发症的风险大大降低；三联止吐方案的使用不断增多，则会使报告的恶心（Nausea）发生率增加，但对腹泻发生率有改善作用。
另一方面，Dato-DXd治疗相关的中性粒细胞减少发生率较低，但研究中没有对患者进行最低点血常规检测，所以需要观察临床研究外的表现；同时，Dato-DXd治疗相关的口腔炎、干眼症发生率较高，以我的个人经验，干眼症大多对患者影响不大且通常可控，但口腔炎需要进行处理，预防的进展主要是使用含类固醇漱口水，可使患者达到对治疗的最佳耐受。
表2.TROPION-Breast02研究常见TRAEs发生率
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《肿瘤瞭望》：TROPION-Breast02研究也入组了一些存在预后不良因素的患者，如无病间期较短（＜6个月）的患者、基线已有脑转移的患者，Dato-DXd针对这些患者也展现了非常好的疗效和生存获益，您如何评价相关结果？
潘跃银教授：TROPION-Breast02研究纳入的具有不良预后因素患者，主要包括伴稳定性脑转移的患者，以及在早期乳腺癌治疗后疾病快速进展的患者（DFI<6个月）；同时，除入组PD-L1表达阴性患者外，研究还纳入了因其它原因无法接受免疫治疗的PD-L1表达阳性患者。
研究亚组分析结果显示，Dato-DXd在各个关键亚组中均有一致的PFS疗效优势，如按DFI时长划分时，新发转移（de novo）、DFI为0-12个月及>12个月亚组的PFS HR值分别为0.46、0.62和0.65，对PD-L1高表达即CPS≥10，以及PD-L1低表达即CPS<10亚组的患者，PFS HR值分别为0.77和0.53；无论患者基线是否存在脑/肝转移，都不会影响Dato-DXd治疗的PFS获益，其中基线有脑转移患者PFS HR值低至0.39，提示Dato-DXd治疗获益明显，OS亚组分析结果也与PFS呈一致趋势。
图4.TROPION-Breast02研究由BICR评估的PFS亚组分析结果
值得注意的是，TROPION-Breast02研究入组患者约有15%的DFI＜6个月，此类疾病进展较快的患者既往预后相对不佳，确诊后生存期可能不足6个月，而且很少被既往mTNBC治疗的III期临床研究纳入，Dato-DXd则有望成为疾病快速进展患者的全新标准治疗；对基线已有脑转移（约占入组患者总数的10%），预后较差的患者，Dato-DXd治疗同样体现了明确的PFS获益。
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《肿瘤瞭望》：此外，Dato-DXd也在TROPION-Breast02研究中展现了明确的“增效减毒”优势，您如何评价研究中Dato-DXd的安全性表现？
潘跃银教授：作为靶向TROP2的新型ADC，Dato-DXd在多个方面进行了药物制剂的优化，实现药物均质性提升、循环稳定性好、脱靶率降低等改善，由此带来了增效减毒的优势。在TROPION-Breast02研究中，Dato-DXd组患者的治疗持续时间是化疗组的两倍以上，两组中位治疗持续时间分别是8.4个月和4.1个月，但Dato-DXd组因治疗相关不良事件（TRAEs）导致停药的比例更低，是4%对7%；两组≥3级TRAEs发生率相近，为33%对29%，但Dato-DXd组一些常见≥3级TRAEs的发生率较低，如中性粒细胞减少为3%对13%、白细胞减少为<1%对4%、呕吐为1%对3%、贫血为2%对3%、脱发为0对<3%、周围神经病变为0对2%等。
图5.TROPION-Breast02研究总体安全性
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《肿瘤瞭望》：除TROPION-Breast02研究外，本次ESMO年会上还有其它TROP2 ADC在mTNBC一线治疗领域的临床研究积极结果报告，两位如何看待新型TROP2 ADC将对mTNBC一线治疗临床实践带来的变革？
Peter Schmid教授：我们今天看到了两项TROP2 ADC用于mTNBC的III期研究，主要终点PFS均达阳性结果，且将OS设置为共同主要终点的TROPION-Breast02研究也达到了OS阳性结果，对我而言，这是非常重要的一天，此前PD-L1阴性mTNBC患者接受化疗的效果很差，迫切需要更有效的疗法，现在有效疗法出现了，就应期待它们能够尽快获批。
潘跃银教授：本次ESMO年会上报告的TROPION-Breast02研究和ASCENT-03研究，均为TROP2 ADC用于不适合免疫治疗的mTNBC一线治疗，且均获得阳性结果，但不同点在于TROPION-Breast02研究取得了PFS和OS双阳性结果，且mPFS、ORR均较对照组有接近乃至超过翻倍的提升，而ASCENT-03研究OS数据尚不成熟，需要进一步观察。
在入组患者特征和亚组分析方面，两项研究已披露数据也有差异，如前所述，TROPION-Breast02研究入组患者约有15%的DFI＜6个月，疾病进展迅速、生存预后较差且很少被既往临床研究纳入，但ASCENT-03研究纳入患者DFI≥6个月；同时，TROPION-Breast02研究的PFS亚组分析数据提示，Dato-DXd对基线已有脑转移、预后较差的患者有明确PFS疗效优势，HR值低至0.39。Dato-DXd还在TROPION-Breast02研究中展现了良好的安全性和耐受性，≥3级AEs、严重AEs及导致停药的AEs发生率均低于对照组，且无治疗相关死亡发生。
总体而言，TROP2 ADC在两项关键研究中均有较好的疗效和安全性，有望成为不适合免疫治疗mTNBC患者新的一线标准治疗，我们可能还需要更多时间，判断哪一种方案是更适合患者的治疗最优选，但TROP2 ADC显然为mTNBC患者带来了“活得更久、活得更好”的新希望。
潘跃银教授
主任医师，二级教授，博士生导师
江淮名医
享受国务院特殊津贴
安徽省肿瘤医院副院长
肿瘤学国家重点专科建设负责人
安徽省恶性肿瘤免疫治疗研究中心负责人
省委组织部115产业团队带头人
药物临床研究机构执行主任
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员
CSCO转化医学专委会副主任委员
CSCO心脏安全专委会副主任委员
CSCO肺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤医师分会常委、多学科专委会常委
国家卫健委药物监测委员会委员
国家癌症中心乳腺癌专家委员会成员
国家卫健委能力建设与继续教育专委会委员兼乳腺组副组长
安徽临床肿瘤学会理事长
安徽省医学会肿瘤学分会主委
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会乳腺癌专委会主任委员等
《中华肿瘤杂志》等杂志编委
获安徽省科技进步一等奖
Peter Schmid教授
Barts Cancer Institute，London，UK
伦敦玛丽女王大学巴特癌症研究所
英国伦敦圣巴多罗买医院（St.Bartholomew’s Hospital）乳腺癌中心主任
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌Faculty Member
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