以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），已全面变革了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，在各线治疗中均已取得优选地位，显著延长了患者整体生存，并为抗HER2 ADC的研发起到成功示范作用。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，T-DXd以21.1%的完全缓解（CR）率取得了当前抗HER2 ADC中最高的数值，代表了更高的生存希望，其长达52.6个月的中位总生存期（OS）对此进行了有效验证，为患者走向治愈提供了助力。《肿瘤瞭望》特别邀请福建省肿瘤医院刘健教授立足当前T-DXd、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、博度曲妥珠单抗（A166）等抗HER2 ADC的发展现状，从近期缓解到远期生存解析晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗优选策略。
编者按：以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），已全面变革了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，在各线治疗中均已取得优选地位，显著延长了患者整体生存，并为抗HER2 ADC的研发起到成功示范作用。在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域，T-DXd以21.1%的完全缓解（CR）率取得了当前抗HER2 ADC中最高的数值，代表了更高的生存希望，其长达52.6个月的中位总生存期（OS）对此进行了有效验证，为患者走向治愈提供了助力。《肿瘤瞭望》特别邀请福建省肿瘤医院刘健教授立足当前T-DXd、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）、博度曲妥珠单抗（A166）等抗HER2 ADC的发展现状，从近期缓解到远期生存解析晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗优选策略。
01
《肿瘤瞭望》：基于当前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的ADC相关进展，请您谈谈未来治疗格局可能有怎样的发展？
刘健教授：ADC发展为HER2阳性乳腺癌治疗效果带来了极大改善。曾经。EMILIA研究确立了抗HER2 ADC T-DM1二线治疗晚期HER2阳性乳腺癌的标准治疗地位地位[1]。后来，DESTINY-Breast03研究中，T-DXd头对头成功挑战T-DM1，既往治疗＜3线患者的mPFS为37.3个月vs 8.2个月，从而取代T-DM1成为当前HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗方案[2]。
DESTINY-Breast03研究mPFS亚组分析
2025年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，KL166-III-06研究显示A166较T-DM1在既往经抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中取得获益，mPFS为11.1个月vs 4.4个月[3]。该研究一方面mPFS延长不够理想，另一方面其入组人群包括了近60%的酪氨酸激酶抑制（TKI）经治患者，在当前治疗现状下难以成为优选的二线方案。
此次ESMO年会上，HORIZON-Breast01研究中，SHR-A1811较卡培他滨+吡咯替尼在曲妥珠单抗及紫杉类经治的晚期HER2阳性晚期乳腺癌中取得了mPFS获益，为30.6个月vs 8.3个月，有望成为新的潜在二线治疗方案[4]。
基于上述进展，在未来的二线的治疗格局中，T-DXd仍是二线标准治疗选择，SHR-A1811将成为潜在的新二线治疗方案，A166则可能在更后线应用。
02
《肿瘤瞭望》：当今时代，我们不仅追求晚期乳腺癌患者的无进展生存，更在追求患者“无病生存”，以期探索治愈的可能。在HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，您如何评价T-DXd在探索“治愈”希望时的表现？
刘健教授：现阶段，晚期乳腺癌仍属于不可治愈的疾病。我国指南指出晚期乳腺癌的主要治疗目标是延缓疾病进展、提高生活质量和延长生存期[5]。HER2阳性乳腺癌是当前预后最好的亚型之一，可以实现长期带瘤生存或无瘤生存。一般认为患者在5年不出现疾病进展、复发或转移即视为临床治愈，我们正在向着争取更长生存、更多无病生存而努力。
在临床研究中观察到OS获益往往需要投入大量资源和时间成本，是较难获得的临床终点。有研究显示，HER2阳性晚期乳腺癌接受治疗后的CR情况与10年OS率具有强相关性[6]。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会披露的一项针对DESTINY-Breast01/02/03的汇总分析显示，经T-DXd治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，CR患者较PR、SD/PD患者的PFS和OS更长，其中CR患者mOS远超40.5个月且尚未达到，进一步提示CR患者复发风险低，更可能实现长期生存[7]。
DESTINY-Breast01/02/03汇总分析：CR患者具有更好的OS
在HER2阳性乳腺癌二线治疗的ADC中，DESTINY-Breast03研究的T-DXd取得了当前最大的CR值，为21.1%，中位缓解持续时间（DoR）为36.6个月，意味着部分患者可能长时间维持完全缓解的无病状态，为患者争取了治愈的希望。而在HORIZON-Breast01研究中，SHR-A1811的CR率仅4.2%，mDoR为27.8个月，患者缓解深度不尽人意，可能对未来mOS数据产生不利影响。
DESTINY-Breast03研究（左）和HORIZON-Breast01研究（右）的CR率
DESTINY-Breast03长期随访结果显示，T-DXd显著延长生存获益，mOS达到52.6个月，意味着约一半的患者生存接近甚至超过5年，将使患者有更大机会等到更先进的治疗手段，从而为患者带来了治愈的希望[8]。
03
《肿瘤瞭望》：DESTINY-Breast03研究在HER2阳性乳腺癌二线治疗领域取得了史无前例的OS结果，该研究对HER2阳性乳腺癌二线及其后治疗的整体策略带来怎样的影响？
刘健教授：DESTINY-Breast03研究以52.6个月的mOS极大延长了患者的生存，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中是非常难能可贵的，铸就了其二线标准治疗地位。
DESTINY-Breast03研究中，在T-DXd及对照组治疗进展后，可以换用其他治疗策略，包括交叉使用ADC、继续使用TKI或曲妥珠单抗等。结果显示：T-DXd研究组的mPFS2是对照组的2倍，为45.2个月vs 23.1个月（HR=0.53），患者第二次进展或死亡风险降低47%，提示T-DXd经治后继续使用其他抗HER2治疗仍是有效的治疗策略，且能扩大获益。前线使用T-DXd后的PFS2获益和OS获益均能得以保持，并最终转化为长期生存获益[8]。
DESTINY-Breast03研究PFS2
由此可见，在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中，应好药先用，优先选择T-DXd治疗并不会影响患者后续治疗获益，后续治疗依旧“有药可用”。
04
《肿瘤瞭望》：假如在上述ADC均可及的前提下，对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗，应如何考虑优选方案？
刘健教授：目前，T-DXd、A166、SHR-A1811均在HER2阳性晚期乳腺癌开展了相关临床研究，且T-DXd、A166已获批相关适应症，SHR-A1811也即将获批。
对于晚期HER2阳性乳腺癌，我们一方面要争取患者更深的缓解程度、更持久的缓解时间，在短期内看到明显获益；另一方面也希望患者获得更长的OS。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗中取得了21.1%的CR率、长达52.6个月的mOS，从短期获益到长期获益均取得了理想的结果。HORIZON-Breast01研究中，SHR-A1811的CR率为4.2%，mOS尚不成熟，仍需进一步探索。KL166-III-06研究从研究设计到mPFS并不支持其挑战现有的二线标准治疗方案。
在安全性方面，T-DXd常见不良事件以血液学毒性为主，临床管理经验成熟，且已形成了《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识》*[9]，为临床提供了系统化、可落地的不良事件管理策略。在生活质量方面，DESTINY-Breast03研究也提示T-DXd可有效保障患者生活质量。新型的ADC药物可能会存在未知不良事件，仍需更多数据予以验证。
在临床实践中，T-DXd久经验证，已有多项真实世界研究数据证实了其疗效及安全性。同时T-DXd已经纳入国家医保，在可及性、可支付性方面具有显著优势。
将来，会有更多的ADC进入临床，届时应如何选择最优的治疗策略？我认为应基于疗效、安全性、可及性、可支付性等方面的综合考量。从当前的临床实践而言，在HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，T-DXd仍是现阶段最佳的治疗选择。
注*：《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识》链接：https://rs.yiigle.com/CN115399202004/1499510.htm
参考文献
[1]Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;367(19):1783-1791.doi:10.1056/NEJMoa1209124
[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[3]Xichu Hu，Jian Zhang，Quchang Ouyang，et al.Trastuzumab botidotin vs trastuzumab emtansine in HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer:results from a randomized phase 3 study.2025 ESMO LBA24
[4]E.Song，H.Yao，H.Li，et al.SHR-A1811 versus pyrotinib plus capecitabine in human epidermal growth factor receptor 2-positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(BC):A multicenter，open-label，randomized，phase III study(HORIZON-Breast01).2025 ESMO LBA19.
[5]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(12)：1079-1106.
[6]Steenbruggen TG，Bouwer NI，Smorenburg CH，et al.Radiological complete remission in HER2-positive metastatic breast cancer patients:what to do with trastuzumab?.Breast Cancer Res Treat.2019;178(3):597-605.doi:10.1007/s10549-019-05427-1
[7]Cristina Saura，et al.Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC)from DESTINY-Breast-01，-02，and-03.2024 ASCO 1023P.
[8]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
[9]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(4):304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.
刘健教授
乳腺肿瘤内科主任
福建省人大常委、民进福建省委副主委
福建省保健委专家
福建省卫健委肿瘤化学治疗质量控制中心主任福建省医学会乳腺病学分会主任委员福建省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会副主任委员中国初级保健智慧与健康基金会乳腺疾病分会副主任委员中国人体健康科技促进会乳腺疾病分会副主任委员福建省红十字会大病救助基金监委会副主任委员福建省医学会罕见病分会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会常务委员《医学参考（乳腺频道）》常务编委国家卫生计生委合理用药专家委员会乳腺肿瘤组委员兼秘书国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员中华预防医学会妇幼保健分会乳腺学组委员中国医师协会肿瘤医师分会委员中国临床肿瘤学会人工智能乳腺癌规范化诊疗项目首席专家《JCO中文版乳腺肿瘤专刊》《中华内分泌外科杂志》《肿瘤学杂志》《欧洲肿瘤年鉴中文版（乳腺癌）》《中华肿瘤杂志》《临床肿瘤学杂志》《中国肿瘤》编委
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